Με το που ανέλαβε βασιλιάς ο Αλέξανδρος, κάποιες ελληνικές πόλεις άρχισαν να εξεγείρονται. Η πρώτη πόλη που επαναστάτησε ήταν η Θήβα. Ο Αλέξανδρος, όμως, κατάφερε γρήγορα να καταστείλει την επανάσταση και να ισοπεδώσει την πόλη, αφήνοντας μόνο όρθιο το σπίτι του ποιητή Πινδάρου, που τον είχε ακουστά από τον δάσκαλό του, τον Αριστοτέλη. Στη συνέχεια, αφού διαπίστωσαν τις ικανότητες του Αλεξάνδρου, οι ελληνικές πόλεις-κράτη, υποτάχτηκαν. Ο Αλέξανδρος, όμως, είχε μεγαλύτερα σχέδια. Σκόπευε να εισβάλει στην περσική αυτοκρατορία, αποφασισμένος να πραγματοποιήσει τη θέληση του πατέρα του, που ήταν και δική του.
Μέσα σε λίγο διάστημα εκπαίδευσε ένα μεγάλο στρατό, έφτιαξε στόλο και ξεκίνησε για την Ανατολή. Τα πλοία μετέφεραν, εκτός από στρατιώτες και χτίστες, επιστήμονες και καλλιτέχνες. Ύστερα από ένα μακρύ ταξίδι και μόλις πλησίασαν στην ακτή της Ασίας, ο Αλέξανδρος πήδησε από το πλοίο, βγήκε στη στεριά και έμπηξε ένα κοντάρι στην άμμο, κίνηση που συμβόλιζε την βεβαιότητά του ότι θα κατακτούσε αυτήν την γη.
Ο Αλέξανδρος συνέχισε την πορεία του προς τον νότο. Σύντομα, όμως, αντιμετώπισε ένα πρόβλημα: τον μεγάλο Γρανικό ποταμό, όπου απέναντι τον περίμενε ο περσικός στρατός. Πώς θα περνούσε απέναντι με τον στρατό του; Αμέσως έψαξε και βρήκε το πιο ρηχό σημείο του ποταμού, πέρασε με τους άντρες του και όρμησαν στους Πέρσες. Εκείνοι, μην μπορώντας να αντιμετωπίσουν τον γενναίο στρατό του Αλεξάνδρου, τράπηκαν σε φυγή. Ο Αλέξανδρος, νικητής, συνέχισε την πορεία του. Δεν έμεινε πόλη που να μην την κατακτήσει στο διάβα του. Οι περισσότερες τον δέχονταν σαν ήρωα, προσδοκώντας καλύτερες μέρες. Στην πόλη, μάλιστα, των Καριών, των υποδέχθηκε η ίδια η βασίλισσα Άδα. Ο Αλέξανδρος, ικανοποιημένος από την υποδοχή της, την άφησε στον θρόνο της.
Όταν ο Αλέξανδρος έφτασε στον Γόρδιο, αντίκρισε ένα ξακουστό άρμα στο κέντρο της πόλης. Ήταν χρόνια δεμένο με έναν τόσο μπερδεμένο κόμπο, που κανένας δεν μπορούσε να τον λύσει. Τότε κάποιος κάτοικος της πόλης τού είπε για έναν θρύλο που έλεγε ότι όποιος κατάφερνε να λύσει αυτόν τον κόμπο, θα κυβερνούσε την Ασία.
«Εγώ έχω τον δικό μου τρόπο να λύσω τον γόρδιο δεσμό», είπε ο Αλέξανδρος. Σήκωσε αποφασιστικά το σπαθί του, το κατέβασε με δύναμη κι έκοψε τον κόμπο στη μέση.
Έναν ολόκληρο χρόνο πολεμούσε με τον στρατό του ο Αλέξανδρος. Τα τρόφιμα λιγόστευαν και οι δυσκολίες ήταν αρκετές. Τότε αποφάσισε να κατευθυνθεί στη Συρία. Οι άντρες του, που τον εμπιστεύονταν απόλυτα, τον ακολούθησαν. Στη συνέχεια, όμως, βρέθηκαν μπροστά στον Δαρείο, τον βασιλιά της Περσίας, που τους περίμενε μ’ έναν στρατό από εξακόσιες χιλιάδες περίπου άνδρες. Οι Μακεδόνες πανικοβλήθηκαν. Ο Αλέξανδρος, όμως, εντόπισε ένα σημείο όπου ήταν παρατεταγμένο το ασθενέστερο τμήμα του περσικού στρατού. Πήρε τότε μερικούς από τους ιππείς του και όρμησε σ’ αυτό το αδύνατο σημείο της παράταξης. Τα περσικά στρατεύματα αιφνιδιάστηκαν και στη συνέχεια σκορπίστηκαν. Τότε ο Αλέξανδρος στράφηκε κατά του Δαρείου, που μόλις τον είδε να καταφτάνει, τράπηκε σε φυγή. Ο περσικός στρατός, νιώθοντας ακέφαλος, ηττήθηκε εύκολα.
Μετά τη μάχη, ο Αλέξανδρος πήγε στη σκηνή του Δαρείου, που ήταν γεμάτη θησαυρούς, που όμοιούς του δεν είχε ξαναδεί. Εκτός, όμως, από τους θησαυρούς του Δαρείου, μέσα στη σκηνή ήταν η γυναίκα του, η μητέρα του και τα παιδιά του, που έπεσαν στα γόνατα ικετεύοντάς τον να τους λυπηθεί. Τότε κι εκείνος έδειξε έλεος.
Όταν πια οι άντρες του ξεκουράστηκαν, ο Αλέξανδρος τούς οδήγησε προς τον νότο. Η πίστη του μεταδιδόταν στους άνδρες του. Σε όποια πόλη επιτέθηκαν, την κατέκτησαν. Ώσπου έφτασαν στο νησί της Τύρου. Εκεί οι κάτοικοι ήταν αποφασισμένοι να μην αφήσουν κανέναν να μπει στο νησί τους. Τότε ο Αλέξανδρος έβαλε τους άνδρες του να στήσουν ένα ανάχωμα στη θάλασσα και εκεί τοποθέτησαν τις πολιορκητικές μηχανές. Στη συνέχεια έδεσαν ένα κριό ανάμεσα σε δύο πλοία κι άρχισαν να εκτοξεύουν λιθάρια που άνοιγαν τρύπες στα τείχη. Έτσι, ο στρατός του Αλεξάνδρου, κατάφερε να ορμήσει μέσα από τ’ ανοίγματα στην πόλη και ανάγκασε τους γενναίους κατοίκους να παραδοθούν.
Μόλις ο Δαρείος έμαθε ότι ο Αλέξανδρος είχε κυριεύσει και την Τύρο, του έστειλε πανικοβλημένος μήνυμα: «Αν σταματήσεις τώρα τον πόλεμο, θα σου δώσω τα μισά εδάφη μου και την κόρη μου για γυναίκα σου». Όμως, ο Αλέξανδρος χαμογέλασε και απάντησε στον αγγελιαφόρο του Δαρείου: «Πες στον βασιλιά σου πως τα μισά εδάφη του τα έχω ήδη κι όσο για την κόρη του, όποια στιγμή θέλω την παντρεύομαι» – κι έτσι, ο πόλεμος συνεχίστηκε…
Το επόμενο σχέδιο του Αλεξάνδρου ήταν να κατακτήσει την Αίγυπτο. Οι Αιγύπτιοι τον υποδέχθηκαν σαν ελευθερωτή τους και τον έστεψαν βασιλιά τους. Εκεί ο Αλέξανδρος θέλησε να επισκεφτεί τον ναό ενός Αιγύπτιου Θεού, του Άμωνα, που βρισκόταν στην όαση Σίβα, στην έρημο. Ο Αλέξανδρος πίστευε ότι ο Δίας με τον Άμωνα ήταν ένα και το αυτό, κι ήθελε να μιλήσει με τον ιερέα του ναού.
Όταν επέστρεψε, δεν είπε σε κανέναν τι είχε ρωτήσει τον ιερέα. Μόνο στον φίλο του, τον Ηφαιστίωνα, άφησε να εννοηθεί ότι αυτά που του είπε ο ιερέας, ήταν πολύ σημαντικά για τον ίδιο. Οι στρατηγοί του, όμως, υπέθεσαν ότι ο ιερέας τον είχε βεβαιώσει ότι θα κατακτούσε τον κόσμο και πως είχε τη δύναμη του Θεού.
Το διάστημα που έμεινε ο Αλέξανδρος στην Αίγυπτο, επέλεξε μια ωραία τοποθεσία πλάι στη θάλασσα και σχεδίασε μια πόλη, που την ονόμασε Αλεξάνδρεια. Όσο οι κατακτήσεις του συνεχίζονταν, έχτισε και άλλες πόλεις με τ’ όνομά του, που αποτέλεσαν κέντρα διάδοσης του ελληνικού πολιτισμού. Η μεγάλη, όμως, επιθυμία του Αλεξάνδρου ήταν να φτάσει στην Περσία.