Ο Αλέξανδρος, όμως, δεν είχε σκοπό να σταματήσει τις κατακτήσεις του. Αυτό δυσαρέστησε πολύ τους άντρες του που είχαν κουραστεί πολύ από τους πολέμους, αλλά ο Αλέξανδρος κίνησε αποφασισμένος για την Κίνα, με ένα στρατό εξαντλημένο.
Το ταξίδι τους δεν ήταν καθόλου εύκολο. Πέσανε πάνω στην εποχή των μουσώνων κι έβρεχε ασταμάτητα. Οι στρατιώτες ζητούσαν να γυρίσουν στην πατρίδα τους, αλλά ο Αλέξανδρος δεν τους άκουγε. Μέχρι που έφτασαν στο πέμπτο ποτάμι και οι άντρες αρνήθηκαν να συνεχίσουν. Έτσι, ο Αλέξανδρος αναγκάστηκε να δεχτεί να γυρίσουν πίσω, αλλά από διαφορετικό δρόμο, για να εξερευνήσουν τον τόπο. Μια σκληρή πορεία άρχισε μέσα από την έρημο. Τα τρόφιμα και το νερό λιγόστευαν. Τότε ο Αλέξανδρος χώρισε τον στρατό του στα τρία. Το ένα τμήμα συνέχισε από τη θάλασσα, το άλλο μέσα από τα βουνά και το τρίτο μέσα από την έρημο, μαζί με τον Αλέξανδρο.
Πολλοί άνδρες δεν κατάφεραν να γυρίσουν πίσω από τις κακουχίες. Όταν έφτασαν στα Σούσα, μια περσική πόλη, ο Αλέξανδρος έκανε έναν ακόμη γάμο με την κόρη του Δαρείου, τη Στάτειρα. Υποχρέωσε, μάλιστα, πολλούς από τους αξιωματικούς του να παντρευτούν κι εκείνοι με θυγατέρες Περσών ευγενών, για να δείξουν τις φιλικές τους διαθέσεις. Για να τους πείσει, τους υποσχέθηκε πλούσια δώρα και οργάνωσε μεγαλειώδεις γιορτές, που κράτησαν μέρες.
Όταν όμως επέστρεψε ο Αλέξανδρος στην Περσία, αντιμετώπισε μια αυτοκρατορία που είχε αρχίσει να επαναστατεί. Πέρασε καιρός μέχρι να ξαναπάρει τον έλεγχο στα χέρια του. Εκείνο τον καιρό πέθανε ο πολυαγαπημένος του φίλος, ο Ηφαιστίων. Τόσο μεγάλος ήταν ο πόνος του Αλεξάνδρου, που κούρεψε σύρριζα τα μαλλιά του.
Προσπαθώντας να ξεπεράσει τη θλίψη του, άρχισε να σκέφτεται νέες εκστρατείες. Μια μέρα που ανοίχτηκε στη θάλασσα με φίλους του, άρπαξε ο άνεμος τη λινή λωρίδα που φορούσε στο κεφάλι του, που προσγειώθηκε σ’ ένα γκρεμισμένο κτίσμα. Ένας ιερέας που βρισκόταν στο πλοίο είπε: «Αυτός είναι ο τάφος ενός βασιλιά. Κακό σημάδι».
Σε λίγες μέρες ο Αλέξανδρος έπεσε άρρωστος βαριά. Ήταν μόλις 33 χρόνων…
Οι στρατηγοί του ένιωσαν ότι δεν θα άντεχε και πρόσταξαν τους στρατιώτες να παρελάσουν από μπροστά του, να τον αποχαιρετήσουν. Ο Αλέξανδρος τούς κοιτούσε έναν-έναν, δίχως να μπορεί καν να μιλήσει. Τότε ένας φίλος του έσκυψε από πάνω του και τον ρώτησε: «Σε ποιον αφήνεις την αυτοκρατορία σου;»
«Στον καλύτερο», απάντησε ο Αλέξανδρος και λίγο αργότερα ξεψύχησε.
Οι Μακεδόνες συγκλονισμένοι απέθεσαν το φέρετρό του σε μια χρυσή λάρνακα και ξεκίνησαν το μακρύ ταξίδι της επιστροφής. Μερικούς μήνες μετά τον θάνατο του Αλεξάνδρου, η χήρα του, η Ρωξάνη έφερε στον κόσμο ένα γιο. Λίγο αργότερα δολοφονήθηκαν και οι δυο από κάποιους που ήθελαν να πάρουν την εξουσία από τα χέρια τους. Οι στρατηγοί του Αλεξάνδρου πολέμησαν σκληρά πάνω στη γη του, ώσπου την μοίρασαν μεταξύ τους.
Δεν πέρασαν πολλά χρόνια και η αχανής αυτοκρατορία του Αλεξάνδρου κατέρρευσε.