Γεννήθηκε το 1392 μ.Χ. στην Κωνσταντινούπολη από ευγενείς και ευσεβείς γονείς, οι οποίοι τον μεγάλωσαν και τον ανέθρεψαν με παιδεία και νουθεσία Κυρίου. Το βαπτιστικό του όνομα ήταν Εμμανουήλ. Φρόντισαν οι γονείς του να του δώσουν σπουδαία μόρφωση. Είχε ακόμα έναν μικρότερο αδερφό, που ονομαζόταν Ιωάννης.
Στην αρχή ο νεαρός Εμμανουήλ ανέλαβε τη σχολή του πατέρα του, όπου δίδασκε τη ρητορική, όμως αργότερα, σε ηλικία 25 ετών αποφάσισε να γίνει μοναχός. Έτσι, μοίρασε όλα τα υπάρχοντά του στους φτωχούς και έφυγε σε Μοναστήρι στους Πριγκηπόνησους όπου εκάρη μοναχός, παίρνοντας το όνομα Μάρκος.
Στη συνέχεια, πήγε στην Μονή Αγίου Γεωργίου των Μαγγανών, όπου χειροτονήθηκε ιερέας.
Το 1436 μ.Χ. εκλέγεται Αρχιεπίσκοπος Εφέσου. Την ίδια χρονιά, ο Πατριάρχης Αλεξανδρείας τον έστειλε ως αντιπρόσωπό του στη σύνοδο που συγκλήθηκε για την ένωση των Ορθοδόξων με τους Παπικούς.
Τι είναι η Σύνοδος της Φερράρας;
Οι συζητήσεις στην Σύνοδο Φερράρας- Φλωρεντίας (1438-1439) θα ασχολούνταν με τα ζητήματα που αφορούσαν το δόγμα, που χώριζαν την Ορθοδοξία από τον Παπισμό, όπως επίσης και με τι όρους θα γινόταν η Ένωση τους.
Πήγε, λοιπόν, ο Άγιος Μάρκος ως Μητροπολίτης Εφέσου στη Σύνοδο, η οποία έγινε στη Βενετία, μαζί με τους υπόλοιπους Ορθόδοξους συνοδούς του. Εκεί, όμως, τους περίμενε μια δυσάρεστη έκπληξη! Ο Πάπας απαίτησε από όλα τα μέλη να προσκυνήσουν το πόδι του. Ο Πατριάρχης Ιωσήφ τότε ταράχθηκε και απάντησε στον Πάπα:
– Αυτό δεν είναι λογικό και δεν προβλέπεται από πουθενά. Γι’ αυτό, δεν πρόκειται να προσκυνήσουμε το πόδι του Πάπα!!!
Στην Φερράρα της Ιταλίας, όπου ξεκίνησαν οι εργασίες της Συνόδου, ο Άγιος Μάρκος άρχισε να τονίζει τα δογματικά λάθη των Παπικών, τα οποία ήταν τα εμπόδια για την ένωση των Ορθοδόξων με τους Παπικούς. Συγκεκριμένα, ο Άγιος Μάρκος ήθελε η Ένωση να στηριχθεί στην ευαγγελική και αποστολική πίστη, όπως αυτή εκφράσθηκε από τους Αγίους Πατέρες των Οικουμενικών Συνόδων. Οι Παπικοί όμως αρνήθηκαν να το δεχτούν αυτό.
Επειδή οι θεολογικές συζητήσεις γίνονταν για πολύ καιρό, ο αυτοκράτορας και ο Πάπας πίεζαν τους Πατέρες, να γίνει η υπογραφή της Ενώσεως, όσο το δυνατόν γρηγορότερα. Ο Πάπας, αλλά και ο αυτοκράτορας χρησιμοποίησαν απειλές, εκβιασμούς, χρηματικά δώρα και υποσχέσεις, για να αναγκάσουν τους Ορθοδόξους να υπογράψουν σύμφωνα με τους όρους των Παπικών. Έφτασαν μάλιστα στο σημείο, να τους αφήσουν και νηστικούς.
Με αυτόν τον τρόπο, οι Ορθόδοξοι Επίσκοποι άρχισαν να λυγίζουν. Ο Άγιος Μάρκος, όμως, μαζί με λίγους εναπομείναντες υπέρμαχους της Ορθοδόξου Πίστεως αντιστάθηκαν, αλλά μάταια. Τελικά η συμφωνία της Ένωσης υπογράφηκε στην Φερράρα, προδίδοντας την Ορθοδοξία. Οι Μητροπολίτες μιλούσαν για συγκατάβαση και οικονομία της Εκκλησίας. Ο Άγιος Μάρκος όμως βροντοφώναξε:
– Στα περί της Πίστεως δεν χωράει συγκατάβαση!!!
Και με τα λόγια αυτά αρνήθηκε να υπογράψει την συμφωνία.
Χαρούμενοι οι παπικοί πήγαν στον Πάπα να του πουν για την ένωση, αλλά όταν εκείνος έμαθε ότι δεν υπέγραψε ο Άγιος Εφέσου Μάρκος, αναφώνησε: «λοιπὸν ἐποιήσαμεν οὐδέν» δηλαδή (αφού ο Μάρκος δεν υπέγραψε) είναι σαν να μην κάναμε τίποτα! Γεμάτος θυμό απαίτησε από τον αυτοκράτορα να δικάσει τον Άγιο Μάρκο, εκείνος όμως δεν τιμώρησε τον Άγιο.
Η επιστροφή των Ορθοδόξων στην Κωνσταντινούπολη έκρυβε μεγάλη έκπληξη για αυτούς. Στο λιμάνι την Πόλης τούς περίμενε μαζεμένος ο πιστός λαός την Βασιλεύουσας, ο οποίος τους αναθεμάτιζε για την προδοσία τους να υπογράψουν την ένωση! Αντίθετα, υποδέχτηκαν τον άγιο Μάρκο ως γενναίο υπερασπιστή της Ορθοδοξίας!
Στην Εκκλησία επικράτησε ταραχή. Η συμφωνία για τη μνημόνευση του Πάπα στις Ορθόδοξες εκκλησίες δεν τηρήθηκε. Αλλά ούτε το όνομα του αυτοκράτορα δεν διαβαζόταν. Ο Πατριάρχης δεν μπορούσε να επιβάλλει την τάξη. Οι υποστηρικτές της ένωσης με το πέρασμα του χρόνου απομονώθηκαν και στους ναούς όπου λειτουργούσαν δεν πήγαιναν οι πιστοί.
Στα Ιεροσόλυμα έγινε έκτακτη Σύνοδος από τους Πατριάρχες Ιεροσολύμων, Αλεξανδρείας και Αντιοχείας, οι οποίοι καταδίκασαν την προδοτική συμφωνία της Φερράρας-Φλωρεντίας και χαρακτήρισαν τον Πατριάρχη της Κωνσταντινούπολης, επειδή υπέγραψε αυτή την συμφωνία, αιρετικό και τον καθαίρεσαν (δηλαδή του πήραν το αξίωμα του Πατριάρχη και τον έδιωξαν από το Πατριαρχείο).
Ο Άγιος Μάρκος πήγε στην Έφεσο, όπου ποίμανε τους πιστούς εκεί για λίγο καιρό. Οι άνθρωποι που κάνανε την Ένωση, σε συνεργασία με τους Τούρκους, θέλησαν να τον σκοτώσουν και ο Άγιος Μάρκος κατάκοπος και άρρωστος αποφάσισε να πάει στο Άγιον Όρος, όμως τελικά περνώντας από τη Λήμνο αναγνωρίστηκε, συνελήφθηκε και φυλακίστηκε για δύο χρόνια κατά τη διαταγή του αυτοκράτορα. Έπειτα, έμεινε στη Μονή των Μαγγανών στην Κωνσταντινούπολη όπου έγραφε επιστολές και συγγράμματα κατά των Παπικών.
Τελικά, κοιμήθηκε στις 23 Ιουνίου 1444 σε ηλικία 52 ετών. Η Εκκλησία μας τον ανακήρυξε αμέσως Άγιο και Ομολογητή.
Η μνήμη του εορτάζεται στις 19 Ιανουαρίου.