Το νησί ήταν γνωστό στην αρχαιότητα με το όνομα «Ψύρα» ή «Ψυρίη» ή «Ψυρία». Η αρχαιότερη μαρτυρία είναι η Οδύσσεια του Ομήρου. Tα Ψαρά ήταν σε γενικές γραμμές νησί ασήμαντο στρατηγικά και άγονο. Το νησί δεν είχε ούτε καν αμπέλια, μπορεί να έμεινε κατά μακρές περιόδους σχεδόν ακατοίκητο και ειδικά μετά την Άλωση της Κωνσταντινούπολης, οι λιγοστοί κάτοικοι έφυγαν και αυτοί (κυρίως για τη Χίο, επειδή φοβούνταν τις πειρατικές επιδρομές). Εντούτοις, λίγο αργότερα μετοίκησαν εκεί οικογένειες από την Εύβοια, τη Θεσσαλία, τη Μαγνησία, αλλά και τη Χίο, επειδή το νησί ήταν μικρό και άσημο και παρότι άγονο μπορούσαν εκεί να ζήσουν ελεύθεροι. Αυτοί και οι απόγονοί τους ξανάχτισαν το παλιό φρούριο του Παλαιόκαστρου, για να αμύνονται εναντίον των πειρατών. Σταδιακά ο πληθυσμός αυξήθηκε και στα περίχωρα του κάστρου αυτού οικοδομήθηκε ένα μεγάλο χωριό.
Οι κάτοικοι στηρίχτηκαν στην αλιεία και στο θαλάσσιο εμπόριο και απέκτησαν έναν σημαντικό για την εποχή στόλο. Μέχρι το 1821 οι Ψαριανοί έζησαν ήρεμα και ασχολήθηκαν με την αλιεία και το εμπόριo. Πριν από την Επανάσταση του 1821 το νησί είχε καταφέρει να πλουτίσει και να ευημερεί, ήταν δε τρίτο σε ναυτική δύναμη (με πάνω από 45 πλοία) μετά την Ύδρα και τις Σπέτσες.
Η επανάσταση του 1821 βρήκε τους Ψαριανούς έτοιμους ναυτικά και ψυχολογικά για τον Αγώνα. Οι μυημένοι Φιλικοί από το 1818, Ψαριανοί πλοίαρχοι, Νικολής Αποστόλης και Δημήτριος Μαμούνης, υποσχέθηκαν να βοηθήσουν στον Αγώνα όπως και όπου χρειαστεί, γι’ αυτό και μαζί μ’ έναν από τους σημαντικότερους Φιλικούς από την Πάτμο, Δημήτριο Θέμελη, ξεκίνησαν την τοπική οργάνωση του Επαναστατικού Αγώνα. Στις 10 Απριλίου 1821 ύψωσαν την σημαία της Επανάστασης. Τα Ψαρά ήταν από τα πρώτα νησιά που ξεσηκώθηκαν ενάντια στον τούρκικο ζυγό, στις 10 Απριλίου 1821 και το Πάσχα ανύψωσαν την επαναστατική τους σημαία (λευκή με κόκκινο).
Τα Ψαρά ήταν σπουδαία θαλασσινή δύναμη στο Αιγαίο, μετά την Ύδρα και τις Σπέτσες, πρωταγωνίστησαν σε ναυμαχίες και πυρπολήσεις με τους σπουδαίους Παπανικολή, Μιαούλη και Πιπίνο και λειτούργησαν καθοριστικά για την έκβαση του Αγώνα τα τρία πρώτα χρόνια. Μεγάλη η δράση των Ψαριανών πλοίων στο Αιγαίο. Η δράση των Ψαριανών εξόργισε τον Σουλτάνο, που αποφάσισε να καταστρέψει το νησί.
Την πρόθεση του Σουλτάνου και τις προετοιμασίες του Οθωμανικού στόλου, έμαθαν οι Ψαριανοί και ειδοποίησαν επανειλημμένως την ελληνική κυβέρνηση, και ιδιαίτερα τους Υδραίους, ζητώντας ενισχύσεις για την αντιμετώπιση του εχθρικού στόλου. Παρόλα αυτά η ελληνική κυβέρνηση αδράνησε και ενισχύσεις δεν εμφανίστηκαν στα Ψαρά. Η απροθυμία της ελληνικής κυβέρνησης και των Υδραίων για ουσιαστική βοήθεια προς τους Ψαριανούς είχε να κάνει με τις αντιζηλίες και τους ανταγωνισμούς μεταξύ των τριών νησιών.