Στη διάρκεια της τρίτης του Πατριαρχίας ξέσπασε η Ελληνική Επανάσταση του 1821, η οποία υπήρξε η κρισιμότερη περίοδος του Πατριαρχείου από την Άλωση της Κωνσταντινούπολης. Είναι γεγονός ότι πολύ πριν του έτους αυτού, οι Φιλικοί πολλές φορές χρησιμοποίησαν το όνομα του Πατριάρχη, όπως και του Τσάρου, ζητώντας έτσι κάποια ηθική συνδρομή αλλά και για το ηθικό των μυημένων.
Ο Πατριάρχης Γρηγόριος Ε΄ είχε αποστείλει πολλές επιστολές προς οποιονδήποτε προύχοντα που θα μπορούσε να συνεισφέρει. Στις 30 Ιουλίου του 1819 σε επιστολή του προς τον ηγεμόνα της Μάνης Πετρόμπεη Μαυρομιχάλη, ο Γρηγόριος Ε΄ κάνοντας μνεία περί της Σχολής αυτής (Υπό το όνομα όμως της Σχολής οι Φιλικοί εννοούσαν την αναμενόμενη επανάσταση). Εξ αυτού του γράμματος αποφάσισε στη συνέχεια ο Μαυρομιχάλης να συμμετάσχει στον Αγώνα με όλους τους οπλαρχηγούς της Μάνης. Ο Πατριάρχης δεν εκδήλωσε ποτέ δημόσια τη θέση του απέναντι στη Φιλική Εταιρεία, αλλά ούτε και οι επιστολές που έστελνε την εποχή εκείνη θα μπορούσαν να γίνουν ευρύτερα γνωστές ακόμα και στους μυημένους.
Τον Απρίλιο του 1820 τον Πατριάρχη Γρηγόριο Ε΄ επισκέφθηκε στην Κωνσταντινούπολη ο διερχόμενος από εκεί για την Αγία Πετρούπολη Ιωάννης Παπαρρηγόπουλος ( Έλληνας διπλωμάτης της Ρωσίας, νομικός, ιατρός, Φιλικός και αγωνιστής του 1821 ), ο οποίος και του επέδωσε επιστολή του Παλαιών Πατρών Γερμανού που ρωτούσε «Τι πρέπει να κάμουν και πώς πρέπει να φερθούν». Ο Γρηγόριος φέρεται να είπε στον Παπαρρηγόπουλο «Περιττόν νὰ μᾶς ζητοῦν συμβουλή διὰ πράγματα τὰ ὁποῖα γνωρίζουν. Χρεωστοῦμεν νὰ ποιμαίνωμεν καλῶς τὰ ποίμνιά μας καὶ χρείας τυχούσης νὰ κάμωμεν ὅπως ἔκαμεν ὁ Ἰησοῦς δι΄ ἡμᾶς διὰ νὰ μᾶς σώσει».
